Actuellement, quatre régions du génome sont identifiées comme étant le siège de gènes responsables des prédispositions au cancer colorectal du type HNPCC. Il s'agit des chromosomes 2, 3 et 7, où les gènes hMSH2, hMLH1, hMSH6, PMS1 et PMS2 ont été identifiés. Ils appartiennent à une famille de gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN (MMR pour MisMatch Repair Gene), et leur altération conduit à une instabilité du génome dans les cellules tumorales, particulièrement visible au niveau des locus de type micro-satellite (phénotype RER+, pour « replication error »). Des séries publiées il ressort que la très grande majorité des mutations délétères responsables des agrégations familiale de cancer type HNPCC identifiée l’a été sur les gènes hMSH2, hMLH1. Il n’existe pas de réelle définition du syndrome HNPCC (Heriditary Non polyposis colorectal cancer). Il s’agit d’une agrégation familiale de cancer du colon associée ou non à la présence d’autres cancers : cancer de l’endomètre et de l’ovaire, cancer de l ’estomac, de l ’intestin grêle, des voies excrétrices urinaires et des voies biliaires.   Le syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer) :

• Le diagnostic de syndrome HNPCC repose sur les critères d’Amsterdam I et II indiquant la recherche génétique, par simple prise de sang, d'une mutation constitutionnelle d'un des gènes codant les protéines du système MMR (HMLH1, HMSH2, plus rarement HMSH6, HPMS2 et TGFBRII) retrouvée dans environ 75% des cas.
• En cas de diagnostic de syndrome HNPCC chez un sujet atteint cliniquement, un conseil génétique dans la famille s'impose afin d'identifier les apparentés porteurs de la mutation constitutionnelle d'élétère.
• En cas de diagnostic de syndrome HNPCC positif de mutation constitutionnelle d'un gène MMR identifiée, un programme de dépistage du cancer colo-rectal et de l'endomètre est indiqué : coloscopie à partie de 20-25 ans, puis tous les 2 ans (voire plus si polypes); échographie endovaginale et frottis aspiratifs annuels à partir de 30 ans.
• Les gestes thérapeutiques actuellement recommandés chez les sujets porteurs d'une mutation associée au syndrome HNPCC sont : la colectomie totale en cas d'adénome d'une taille supérieure à 1cm ou de cancer colo-rectal; l'hystérectomie avec ovariectomie qui doit être discutée lorsque le couple n'a plus de désir d'enfant.

Pour dépister cette maladie héréditaire, une consultation oncogénétique est proposée pour :

• Les personnes ayant comme antécédents familiaux 2 sujets atteints de cancer, liés au premier degré sur 2 générations avec un diagnostic de cancer avant 50 ans
• Ou en cas de diagnostic personnel de cancer colo-rectal avant 40 ans
• Ou en cas de diagnostic de cancer colo-rectal avec déjà un antécédent personnel de cancer colo-rectal ou de cancer de endomètre.

Mais dans 80% des cas, les altérations du MMR (MisMatch Repair) ne sont pas liées à une transmission familiale (mutation germinale) mais peuvent apparaître de facon sporadique. Les formes sporadiques sont retrouvées souvent après 60 ans chez des patients n’ayant aucun antécédent de cancer dans leur famille.